偶联不止ADC，还有RDC | 江湖

在医药巨头和资本的双轮驱动下，放射性核素偶联药物（RDC）迎来加速发展期。

近两年，国内公司在RDC产品研发上动作频频。2021年12月，远大医药与德国ITM公司达成战略合作，以不超过5.2亿欧元的对价，获得3款RDC诊断产品在大中华区的独家权利。去年底至今，数家拥有RDC管线的公司密集完成融资：先通医药获得 3.2 亿元D＋轮融资；辐联医药完成1,000万美元种子轮融资、2.5亿元人民币A轮融资；艾博兹医药获得7,500万美元A轮融资。

在全球范围内，据投资机构统计，2021年靶向放射疗法领域产生超12项股权投资，2022年前8个月又有9笔投资完成。

RDC在药物结构上与抗体偶联药物（ADC）类似，仍由配体-连接子-载荷三部分组成。稍有区别的是，RDC的载荷为放射性同位素，因此其连接子上需螯合能装载同位素的特定官能团结构（Chelator）。

自2016年以来，FDA已批准9款RDC药物上市，其中7款为肿瘤诊断产品，2款为肿瘤治疗产品。适应症主要涉及前列腺癌和神经内分泌瘤，目标靶点集中于前列腺特异性膜抗原（PSMA）和生长抑素受体（SSTR）。

从获批数据看，RDC诊断产品的数量要显著多于治疗产品。截止目前，仅有镥氧奥曲肽（177Lu-Dotatate）和Pluvicto（177Lu-PSMA-617）两款RDC治疗药物获批上市，均归属于诺华公司。

但目前RDC管线布局正呈现出“诊疗配对（Theranostic pair）”的趋势，即利用同一配体分别开发针对特定靶点的RDC诊断和治疗产品。其中配体与放射性同位素F-18、Ga-68等连接，就构成显像诊断产品，而连接Lu-177、Ac-225等就构成治疗产品。

国外RDC研发的领先公司，如ITM、TELIX、CLARITY等，均已在产品线布局中采用这一策略（见下图ITM产品线）。

“RDC特有的诊疗配对，可有效构筑肿瘤诊断-治疗-疗效评估闭环。”辐联医药联合创始人丁航海博士举了晚期前列腺癌治疗的例子，“可先使用Ga-68-PSMA等对肿瘤进行显影诊断，随后，依据诊断结果对PSMA阳性患者，使用Lu-177-PSMA等对肿瘤进行打击。治疗完成后还可再利用RDC显像药物判断治疗效果。”

“在这个过程中每一步都实现可视化、可量化，我们能准确知道患者体内突变肿瘤的数量，也能据此确定给药剂量，亦可对疗效作量化评估，这是基因检测等伴随诊断产品无法实现的。”丁航海博士说。

诊疗配对亦可提升RDC使用的安全性。RDC使用过程也存在脱靶问题，但丁航海博士表示，鉴于RDC的特点，其脱靶数量、放射性元素脱靶后的分布及体内代谢情况，均可以示踪和量化。

同时，由于一般放射性同位素在细胞外即可发挥治疗作用，因此RDC药物起效过程偶联物无需断裂，这提高了其在体内的稳定性和安全性，也使其除可靶向突变细胞外，还能对肿瘤中没有突变的异质细胞也产生杀伤作用（cross-fire effect）。

RDC在肿瘤精准治疗方面具备多项优势，但其在国内仍属新生事物，仅有来自远大医药、诺华等屈指可数的RDC产品在中国递交临床研究申请。值得一提的是，近两年有国内新进生物技术公司往该方向发力，并实现后来者居上。

丁航海博士所在的辐联医药，从2021年8月成立于至今刚一年，公司管线已有两款产品推进到临床前研究阶段，其预计明年3~4季度可以在欧美启动首次人体研究。

辐联医药的三位创始人——丁航海博士、黄仲廉博士和孙沛淇先生，在RDC诊断产品研发及生物技术公司管理方面积累的经验，为辐联布局RDC治疗产品开发及放射性同位素生产带来了得天独厚的优势。

从左至右：孙沛淇先生、丁航海博士、黄仲廉博士

来源 | 辐联医药官网

辐联医药成立前，丁航海博士与黄仲廉博士一同在和迈生物（NanoMab Technology ）从事RDC诊断产品研发，丁航海博士亦是和迈生物的创始人之一。和迈有两款产品已推进至临床研究阶段，分别是NM-01锝标记的抗PD-L1单域抗体，以及NM-02锝标记的HER2单域抗体。

NM-01是全球首个获批开展临床研究的PD-L1显像RDC药物，现在开展Ⅱ期临床研究，该产品已于2019年6月与美国影像公司Lantheus Medical Imaging签订授权协议。除此以外，和迈生物其他产品也于去年悉数对外转让。

据丁航海博士介绍，配体和偶联剂设计是RDC药物的核心技术，而该技术在RDC药物和RDC诊断产品中是相通的。和迈生物在研发过程中积累的大量配体和偶联剂开发经验，因而得以平移至辐联医药。

而辐联医药的另一位创始人孙沛淇先生，曾担任全球生命科学风投公司Gordian Ventures的合伙人兼首席投资官，也是AI药物设计公司硅康医药（Silicon Therapeutics）的联合创始人。2021年4月硅康医药被Roivant收购，总交易规模达20.5亿美元。

据辐联医药网站公布的信息，其已在FAP、Claudin18.2及GCC三个靶点上布局产品研发。资料显示，FAP在多种恶性实体瘤微环境中高表达，已有多家公司针对这一靶点开发RDC诊断产品；Claudin18.2主要是在胰腺癌和胃癌高表达；GCC主要在直肠癌高表达。这些目前都还是临床治疗中棘手的肿瘤。

丁航海博士认为：“RDC可以开发的靶点并没有太多限制，理论上ADC药物可以开发的靶点，RDC也都能尝试而且它还有诊疗一体化的优势。”

丁航海博士还提到，辐联医药的产品开发还有一个创新点，即尝试使用同样的配体，偶联不同放射性元素来开发多款产品，如FAP配体分别与Lu-177或Ac-225偶联，以适应于不同的肿瘤治疗场景。

“Lu-177产生的是β粒子射线，穿透性强杀伤力相对较弱，而Ac-225产生的是α粒子射线，穿透性弱但杀伤力更强。”丁航海博士说，“我们可以根据病人不同的分期及肿瘤大小来选择同位素标记，β射线能够穿透体积较大的肿瘤，而α射线可用于打击广泛转移病灶，而不会过多破坏周围的正常组织。也可根据需要，对病人采用多种同位素联用的治疗方案，可能实现更好的治疗效果。“

除了开发RDC治疗药物，辐联医药还计划在比利时建造加速器设备，自主开展Alpha和Beta治疗型放射性同位素的生产，这也是辐联医药与其他RDC产品研发公司的另一差异化之处。

RDC产业上游供应链，主要涉及配体、偶联物和医用同位素3个部分，其中医用同位素生产是现阶段中国发展核药的关键瓶颈，国内临床使用的多数放射性同位素都需要依赖国外进口。为此，2021年5月国家多部委还曾专门联合印发《医用同位素中长期发展规划》，旨在促进医用同位素产品的研发生产。

“医用同位素半衰期通常较短，例如Lu-177的半衰期是6.7天、Ac-225的半衰期是9.9天，如果没有专门设施用于医用同位素的定时生产，病人就无法及时用上治疗产品。”丁航海博士提到，辐联医药打算自建生产设施，保证核素在大规模临床阶段的供应，从而保证临床开发和商业化的顺利进行。这也是跟全球很多核药开发公司相比，辐联的一个主要的优势和亮点。

辐联医药准备开发的产品主要涉及Lu-177和Ac-225两种同位素。由于Lu-177的生产需要建造反应堆，且国际上Lu-177供应相对充足，因此Lu-177辐联医药选择从供应商采购，而Ac-225将由自主建造的加速器生产。

此前中国核技术网也曾对Ac-225做过介绍，称其为“世界上最稀有的药物”。该介绍提到，目前全球生产的Ac-225每年也只够少数几位患者治疗使用。

丁海航博士表示，辐联医药在同位素生产设备建造及运行相关的人才方面，已有适当储备。“辐联生产团队成员此前均参与过不同医用同位素生产，也包括Ac-225的小规模生产，对加速器的运作方式、靶件设计与冷却系统和同位素分离技术有深入了解。”

而辐联选择在比利时建造加速器设施和核药房，是出于比利时专家在加速器生产同位素、国际运输放射性药品方面经验丰富，同时也因为欧洲在核药开发和应用方面有悠长的历史和经验。辐联短中期开发药品的主要临床基地和市场在欧美，比利时的设施将为此提供重要的支持。

辐联医药估计最终投入运行时，GMP工厂项目投入会超过1亿美元。其计划可以在3年左右建成并投入使用。

“预计加速器正式投产时，辐联医药会有3~4个产品已处于临床研究阶段，产品线还会有更多早期产品推出。”在丁航海博士眼里，3年时间足够让辐联医药完成蜕变，曾经他从和迈生物创立到成功退出也只经过6年时间，但这次辐联医药准备在核药领域下一盘更大的棋，他也十分期待与国内外制药公司合作，开展产品在全球层面上的临床研究。